Debutó en las Ligas Mayores el 9 de julio de 1948 con "Los Indios" de Cleveland a la edad de 42 años. Más tarde jugó con "Los Carmelitos" de San Luis desde el 1951 hasta 1953. Independientemente donde o contra quien lanzara esta considerado como uno de los mejores "pitchers" de la historia incluyendo a los de Grandes Ligas. Los expertos dicen que lo comparaban favorablemente con Bob Feller y Dizzy Dean, lanzadores famosos de Grandes Ligas, hoy en el Salón de la Fama.

Una vez lanzando contra un equipo de blancos derrotó a Dean 1-0. Dean lanzaba para "Los Cardenales" de San Luis. Paige ganó cientos de juegos ya fuera contra negros o contra blancos deleitando y complaciendo a los fanáticos con los diferentes tipos de lanzamientos que tenia en su repertorio incluyendo curvas y bolas rápidas. Era un espigado lanzador, con una agilidad fantástica y de una colorida personalidad, cuyo nombre era familiar a todo el mundo, incluyendo a aquellos que poco, sabían de béisbol, y a sus compañeros y adversarios. Medía 6 pies con 4 pulgadas y lanzaba por encima del lado del brazo. Lanzador derecho que su nombre se convertía en atracción cada vez que se anunciaba que iba a lanzar contra un equipo de negros o de blancos.

Muchas historias y leyendas se han formado alrededor de su figura a través de los anos, contadas por legiones de personas, como aquella que se dice que llamaba a sus guardabosques a que se situaran a su alrededor en la loma de lanzar para entonces proceder a ponchar al bateador con la carrera del empate en base. Otra se dice que intencionalmente llenaba las bases para retar y lanzarle al bateador más peligroso de las Ligas Negras, Joshua Gibson. Se cuenta también que en un juego de exhibición ponchó a los primeros nueve hombres a quien se enfrentó. Dicen que otras veces hacía eso. Las historias se cuentan y no tienen fin. Se comenta que en una ocasión hizo lanzamientos consecutivos de "strikes" utilizando de "homeplate" una caja de gomas de mascar ("chiclets"). Su verdadero comienzo ocurre en 1926 que es cuando comienza su carrera profesional y enseguida se convierte en una atracción y empieza a jugar el año completo.

Su gran popularidad viene cuando se une a "Los Pittsburgh Crawfords" temprano en los años de la década de 1930, donde compile una marca de 32-7 y de 31-4 en 1932 y 1933 respectivamente en juegos ganados y perdidos. Sin embargo, su carrera era interrumpida con frecuentes disputas salariales con sus equipos. Debido a ello se fué a jugar a Republica Dominicana y a México, donde se lastimó el brazo en 1938.

Después de firmar con "Los Monarcas" de Kansas City se mejoró del brazo y desarrolló nuevos lanzamientos como una super curva y su famoso "pitcheo dudoso" que confundía a los bateadores. Desarrollo también una bola rápida que muchos decían que la tiraba tan duro que no se reía antes de llegar al plato, a la mascota del receptor. Paige llevó a "Los Monarcas" a ganar 4 títulos en Iínea en Liga Americana Negra (1939-1942) culminando con una barrida en la Serie Mundial Negra contra "Los Homestead Grays" de la Liga Nacional Negra. En el 1946 "Los Monarcas" de Kansas City ganaron su quinto banderín de nuevo con la ayuda de Satchel Paige, quien participó en el juego de estrellas entre el Este el Oeste, para ser su quinta participación, acreditándose dos victorias en esos clásicos de mitad de temporada.

Para el año de 1936 vino a Puerto Rico formando parte de un equipo de estrellas negras llamado Brooklyn Eagles. Estos jugaron una serie contra el equipo Ponce el Almendares de Cuba y "Los Rojos" de Cincinnati de Grandes Ligas siendo "Los Eagles" ganadores de la serie.

En la temporada de 1939-40 lanzó aquí en la Isla con "Los Brujos" de Guayama ganando 19 juegos con solamente tres derrotas, ponchado a 218 bateadores. Se le considera el más grande lanzador que ha pasado por nuestro béisbol. Una de esas victorias la obtuvo en un cerrado juego 1-0 contra otra estrella de las Ligas Negras, Bud Barbee. Paige abanicó a 17 y Barbee a 15. El juego se decidió en la séptima entrada después de dos "outs" cuando Tetelo Vargas anotó desde tercera por un error de la tercera base de Mayagüez, George Lapointe.

Finalizando la década de 1940 el gran lanzador volvió a la Isla para lanzar con "Los Cangrejeros" de Santurce donde ganó 5 juegos perdiendo 4. En 1948 Paige llegó a las Grande Ligas cuando fue firmado por Bill Veek, dueño de "Los Indios" de Cleveland. Tenía 42 años y se convirtió así en el novato de más edad en actuar en las mayores. Registro 6 victorias con una sola derrota efectividad de 2.48. Ese año Cleveland ganó el gallardete de la Liga Americana y la Serie Mundial contra "Los Bravos" de Boston. Subió directamente de las Ligas Negras sin ser enviado a las Ligas Menores para un ajuste como ocurrió con Jackie Robinson. En ese momento Paige estaba jugando en México.

Al siguiente año terminó con 4-7 con efectividad de 3.04 y en el 1950 Veek vendió su equipo Cleveland y Paige regresó a las Ligas Negras.

En 1951 Veek compró a "Los Carmelitas" de San Luis y lo firmó de nuevo con San Luis estuvo hasta el 1953. Siendo este un equipo perdedor compiló una marca de 3-4, 12-10 y de 3-9 en esas tres campañas respectivamente. Ingresó a Cleveland el 7 de julio de 1948. Su primera participación fue el 9 de julio relevando al "pitcher" Bob Lemon en la novena entrada. Lanzó hasta la décima en forma perfecta. Seis días después gano su primer juego contra "Los Atléticos" de Philadelphia lanzando tres entradas perfectas. Su primer juego completo lo lanzó contra "Los Medias Blancas" de Chicago a quienes blanqueó 5-0 permitiendo cinco "hits" una semana después volvió a blanquear a Chicago esta vez 1-0 ante 78,382 fanáticos, siendo en aquel momento la asistencia mas grande a un estadio de béisbol en la nación americana. La única carrera del juego se anotó mediante sencillos consecutivos del campo corto y dirigente Lou Boudreau del tercer base Ken Keltner y de Larry Doby, bosque derecho. Todo eso en la cuarta entrada. Ese año Cleveland ganó la Serie Mundial 4 juegos a 2 a "Los Bravos" de Boston y Paige Ianzó dos tercios de entrada a sin "hits" y sin carreras.

En 1952 y 1953 participó en el juego de estrellas. Doce años después 1965 a la edad de 59 años, lanzó tres entrada sin anotaciones para "Los Atléticos" de Kansas City (hoy Reales) para convertirse en el lanzador mas viejo en participar en un juego de Grandes Ligas. En sus enfrentamientos con jugadores blancos de Grandes Ligas cuando lanzaba en las Ligas Negras, Paige dio a conocer la calidad de béisbol que jugaban los negros abriéndoles el camino a Robinson y este a su vez a los demás.

En 1947 lanzando contra una selección de Grandes Ligas ponchó a los primeros 15 hombres que enfrentó. Los expertos calculan que Ianzó cerca de 300 blanqueadas y como 35 juegos sin "hits" y sin carreras. Joe Di Maggio estrella de "Los Yankees" dijo: es el lanzador mas difícil a quien me he enfrentado y Paige dijo estas palabras sobre un puertorriqueño: "el pelotero mas difícil para yo lanzarle fue Pancho Coimbre". Su record en las Grandes Ligas fue de 28 victorias y 31 derrotas con 3.26 de efectividad. Murió el 8 de junio de 1982 a la edad de 76 años.